河南省胸科医院胸部肿瘤科专注于胸部良恶性肿瘤的治疗和研究,在对肿瘤的综合治疗上达到国内先进水平。现有医护人员20人,其中高级职称5人、中级职称4人,研究生3人。胸部肿瘤科目前主要开展食管良恶性肿瘤、肺部良恶性肿瘤、纵隔肿瘤以及胸壁肿瘤等以外科为核心的内外科综合治疗,多治疗手段的有机结合、对肿瘤治疗的个体化、合理化和连续性,将使患者获得最有效的治疗。一、科室业务介绍外科方面开展的手术:1) 食管手术:食管癌的各种手术(左开胸食管部分切除-食管-胃颈部吻合术,右开胸颈胸腹三切口-食管部分切除-食管-胃颈部吻合术,食管部分切除-结肠代食管术;不开胸经膈肌食管部分切除。),贲门失驰症-Heller's术等,以及反流性食管炎的抗反流术式;食管平滑肌瘤摘除术;2) 气管肿瘤手术:隆突成形术,气管肿瘤切除气管气管端端吻合术;3) 肺部良恶性肿瘤的手术:肺叶切除术;楔形和袖式肺叶除术;全肺切除术;肺段、肺楔形切除;肺减容术等;胸腔镜下肺部良恶性肿瘤切除术,胸腔镜下肺大泡切除或修补术。4)纵隔肿瘤:良恶性肿瘤切除术 ,胸腔镜下纵隔肿瘤切除术;5)胸壁肿瘤:各种胸壁肿瘤切除及修补术。 内科方面:胸部肿瘤食管癌、肺癌的常规内科化疗及靶向治疗等,食管癌、肺癌的术前新辅助化疗及术后辅助化疗。 胸部肿瘤科的医疗护理队伍是一支锐意进取、业务过硬的专业团队,坚持“以病人为中心”的服务宗旨,将新的医疗理念和医疗手段引入到工作实践中,加强与患者的沟通交流,全程健康指导,为患者提供高水平、专业化的医疗护理服务。
随着一阵救护车的汽笛响声,一辆救护车停在了河南省胸科医院胸外科大楼前,小李,一个年仅29岁的小伙,从车上抬下,他面色面色苍白,呼吸急促,身上还带着一个指头粗细的引流管,管子里缓慢有鲜红色液体流出,小伙急诊入住我院了。。。。小伙子来自潢川,在外打工,4天前,一向身体很好的他活动后,突然感觉胸口剧烈疼痛,呼吸困难,急诊当地医院行胸部CT检查显示左侧肺大疱并自发性气胸,随即给予安置胸腔引流管排气,后症状好转。可好景不长,1天前,上厕所时他突然出现心慌,眩晕,胸管中出现少量鲜红色液体。在当地医院行胸片检查提示左侧液气胸,考虑血气胸,鉴于当地医疗条件,小李随即在急诊救护车的护送下转至我院。入院后紧急完善相关检查后,急诊手术,应用胸腔镜探查胸腔,吸出积血约2000ml,发现小李左肺尖部肺大疱与胸壁粘连带撕断,医生们局部给予电灼止血,并切除了左肺上叶肺大疱。手术顺利,小李安全返回病房。大家都说,肺大疱虽看似小病,但可不要小瞧了它,严重时可危及生命。医学知识肺大疱是指由于各种原因导致肺泡腔内压力升高,肺泡壁破裂,互相融合,在肺组织形成的含气囊腔。肺大疱有先天性和后天性两种。胸部CT:是有效的诊断方法,比X线更精确。能清晰的显示大泡的大小、数量及范围,观察X线难以显示的大泡,明确大泡与肺实质的分界以及是否伴有其它肺部疾患,并有助于鉴别气胸和肺大泡。自发性气胸是肺大疱最常见的并发症,其次是感染和自发性血气胸。1.自发性气胸 肺大疱可以没有任何症状。在突然用力,如剧烈咳嗽、提重物或体育运动时压力突然增加,肺大疱破裂,气体自肺内进入胸膜腔,形成自发性气胸时,可能出现呼吸困难,气急、心慌,脉搏加快等。2.张力性气胸 若肺大疱破裂后形成活瓣,吸气时胸腔负压增高,气体进入胸腔,呼气时活瓣关闭,气体不能排出,张力性气胸时患侧肺组织完全萎缩,纵隔被推向健侧,患者可出现呼吸困难、脉快、血压下降,甚至窒息、休克。病情危重,常需要急诊处理。3.自发性血胸 肺大疱引起的自发性血胸,多数由肺尖部的大疱或大疱周围的肺组织与胸顶粘连及粘连撕裂活动出血。血管起源于体循环,压力较高。另外,由于肺、心脏、膈肌运动的去纤维化作用,胸腔内的血液不凝固,因此出血很难自动停止。临床症状可因出血的快慢而不同,出血缓慢时,患者可表现为逐渐加重的胸闷,呼吸困难。出血迅速时,短期内可以有休克表现。一些学者指出膈肌活动幅度可能在自发性血气胸的发生中起决定性的作用,在摒气、用力等剧烈活动时,膈肌活动幅度增大,对胸顶的粘连索带产生骤然直接或间接的拉力,由于肺组织较胸膜疏松,故易在肺侧撕裂造成既出血又漏气的血气胸。因此,自发性血气胸患者有年龄轻、男性多于女性、左侧多于右侧、多为瘦长体型等特点。肺大泡是一种不可逆转的肺部病损,故无有效的药物治疗。手术是唯一的治疗措施,但并非所有的肺大泡病人均需手术治疗。偶然发现的无症状的肺大泡一般勿需治疗,肺大泡破裂引起的自发性气胸,可以经胸穿、胸腔闭式此流等非手术疗法治愈,但反复多次发生的自发性气胸应采取手术方法治疗。手术中结扎或缝扎肺大泡,同时可使用做胸膜摩擦使胸膜粘连固定,防止气胸复发。合并血气胸的患者临床症状有时很重,常有胸痛、呼吸困难,同时也会有内出血的一系列表现,临床上应密切观察病情变化,在短时间内采取非手术措施,如输血、胸穿等,症状无明显改善时,应果断地行开胸探查。此时往往有较大的活动出血,非手术治疗观察时间过长常常延误病情,预后不如手术止血好。4.肺大泡反复感染者建议积极手术治疗。目前绝大多数的肺大泡手术均可在电视胸腔镜(VATS)下完成。
最近几年,非小细胞肺癌(NSCLC)的诊疗已经有了显著改变,一旦确定患有该病,则必须根据组织学及突变信息进行进一步分类。对于靶向研究方面的进展,已经可以通过受体的单克隆抗体(mAb)或小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对相关突变进行抑制。虽然根据经验来说,含铂的二联化疗仍是无基因突变的进展期 NSCLC 治疗金标准,但靶向治疗已经显著改善了患者的预后及生活质量。近期,澳大利亚的 Chan 及 Hughes 两位教授在近期的 Translational Lung Cancer Research 发表文章,就 NSCLC 靶向治疗相关问题进行了综述,现为大家介绍如下。NSCLC 不是一个独立的病变,而实际是多种我们正在阐明和了解的、具有独特分子标记的病理状态。广义说来,主要亚型有肺腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。这种分类仅适用于无驱动突变的进展期 NSCLC 细胞毒性药物化疗选择,如腺癌中培美曲塞效果好,组织学类型为鳞癌的患者要考虑贝伐单抗的不良反应。但目前对 NSCLC 的合理治疗,需对肿瘤进行预测性及预后性标志物的筛查,以帮助预测靶向治疗敏感性、并估测预后。对于 NSCLC 来说,最近这些年的大部分工作在于表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂及克唑替尼分别成功的抑制了 EGFR 的突变及间变性淋巴瘤激酶(ALK)的异常融合。靶向药物目前已经进行合理设计,以抑制导致序贯性临床表现的特定突变。本文就是对 NSCLC 中已确定的驱动突变主要类型、相关靶向治疗进行综述,并对未来进行展望。NSCLC 中的信号通路靶点NSCLC 的组织学分类中,不管是传统分法、还是现在简化的分法,都包括腺癌、鳞状细胞癌及大细胞癌。高达 60% 的腺癌、50-80% 的鳞癌中具有已知的肿瘤性驱动突变(图 1)。这类受体或蛋白激酶的突变可导致涉及多条信号通路的复杂级联反应(图 2)。最终,导致不受调控的生长、增生及存活。成功靶向治疗包括对上调通路的识别、以及通过小分子抑制剂或受体单克隆抗体对其进行抑制。NSCLC 中研究最深入的就是 EGFR 及其下游通路间的相互作用。表皮生长因子受体表皮生长因子受体(EGFR、或 ErbB1、HER1)属于受体酪氨酸激酶家族,可触发一系列信号通路,导致细胞生长、增殖及存活。这类通路包括 RAS-RAF-MEK-ERK 或 MAPK 通路及 PI3K-AKT-mTOR 通路。导致 EGFR 激活的主要机制有三种:恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。高达 40-80% 的 NSCLC 中 EGFR 过表达,因此是一个大有潜力的转化治疗靶点。不过,后来发现 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。两个最常见的突变是 19 号外显子缺失(60%)及位点 858 处亮氨酸被精氨酸取代产生的 L858R 错义替换(35%),导致受体失去配体结合从而构成性活化。突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶(如吉非替尼及厄洛替尼)或小分子抗体(如西妥昔单抗)来抑制。吉非替尼和厄洛替尼均为第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,二者均为 EGFR 中酪氨酸激酶结构域 ATP 的可逆性竞争抑制剂,从而导致下游通路的阻断。早期对未经选择的患者进行 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂试验,那时还不知道现在已知的这些临床及分子预测标记。试验完成后,亚组分析发现与效果有关的特征有组织学为腺癌、亚洲裔人群、无吸烟史。对酪氨酸激酶抑制剂有效患者的组织学标本进行分子检测,发现 EGFR 的体细胞活性突变支持该药有效。EGFR 突变的比例在不同种族各异,亚洲人群高达 50% 的腺癌具有 EGFR 的活性突变,而白种人则仅为 10-15%。不过,目前还没有可靠的临床表现或特征可以准确预测 EGFR 突变,因此所有肿瘤均应进行突变检查。1. EGFR 突变的 NSCLC过去十年里,NSCLC 治疗方案中最显著的改变可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于具有 EGFR 靶向性驱动突变患者一线治疗了。这方面的标志性研究就是易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)了,该研究对东亚国家 1217 例未曾治疗过的 IIIB 或 IV 期腺癌随机分为吉非替尼或卡铂加紫杉醇化疗组。结果发现 12 个月时的无进展生存(PFS)在吉非替尼组要显著优于化疗组。EGFR 活性突变患者应用吉非替尼时的无进展生存更要显著长于应用化疗者。相反,EGFR 野生型患者对化疗的反应性更好。First-SIGNAL 研究也在不吸烟的腺癌患者中验证了上述结论:该研究对一线应用化疗及吉非替尼进行了比较,总的无进展生存未见显著差异,但在回顾吉非替尼组患者时发现,EGFR 活性突变确实可以预测总有效率(ORR)更好、无进展生存显著延长。后来还有研究对 EGFR 突变 NSCLC 患者、而不像较早研究那样仅从大量临床指标来选择患者进行了吉非替尼、厄洛替尼或阿法替尼与化疗间的比较,发现一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗患者的总有效率、无进展生存及生活质量均比化疗者要好。因此,前述的预测性生物学标记现在已经成为标准,并且如果 EGFR 具有活性突变则应将 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用作一线治疗。不过,对易瑞沙泛亚洲研究的长期随访表明,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于一线治疗无总生存获益的原因很可能是由于进展后的广泛影响所致。目前,尚未发表直接比较一线 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂效果的头对头试验(即非安慰剂对照试验)。一般说来,这类制剂的效果类似,因此选择药物时需根据不良作用、用药时的临床表现而定。已有研究直接比较了阿法替尼与吉非替尼用于 EGFR 突变腺癌一线治疗(临床试验编号 NCT01466660)。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂辅助用于可切除的 I 至 III 期 NSCLC 仍未确定。术后做或不做化疗时辅助应用厄洛替尼、尤其是用于 EGFR 突变者的研究,仍在进行中,2016 年有望完成研究(临床试验编号 NCT00373425)。由于此前的研究对于未经筛选的患者辅助应用吉非替尼证实无效,因此该研究的数据尤其令人感兴趣。2. EGFR 野生型及 EGFR 状态未知的进展期 NSCLC大部分肿瘤无 EGFR 活性突变(称之为野生型),因此这类人群中酪氨酸激酶抑制剂的作用有争议。就一线治疗来说,根据 IPASS 及 TORCH 研究结果,相关指南均禁止一线应用酪氨酸激酶抑制剂。对于二线治疗来说,TAILOR 试验比较了厄洛替尼和多西紫杉醇在 EGFR 野生型肿瘤中的应用。所有的研究目标如总有效率、无进展生存、总生存(OS)方面,多西紫杉醇组均优于厄洛替尼组。这支持仍将细胞毒性化疗药物作为无靶向驱动突变 NSCLC 患者的首选治疗方案。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂加入标准的含铂二联化疗方案,是否可改善预后?关于该问题有四项研究。INTACT1 及 INTACT2 关注的是吉非替尼,而 TRIBUTE 和 TALENT 关注的是厄洛替尼。四项研究均证实无效、对生存无影响。经含铂二联化疗后出现进展的患者,预后仍很差。多西紫杉醇及培美曲塞均证实为二线有效药物,但仍需更多治疗方案、尤其是对那些无法进一步化疗者。INTEREST 研究是一项在未经选择的二线患者中比较吉非替尼与多西紫杉醇的多国 III 期随机试验。在总生存方面,吉非替尼并未表现出优越性。进一步研究表明,吉非替尼和厄洛替尼用于二线治疗时,与化疗相比在有效率、无进展生存和生活质量方面要更好,但总生存方面无显著差异。EGFR 状态未知、且不适合化疗的患者,III 期研究 TOPICAL 发现一线应用厄洛替尼相比安慰剂来说要有显著生存获益,但仅限于那些 28 天内出现皮疹者。还要注意的是,未能出现厄洛替尼相关皮疹的患者,在生存方面要次于安慰剂组。还有两项 III 期研究比较了 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂和安慰剂用于未选择患者二线及三线治疗时的情况。第一项是 BR.21 试验,也是迄今为止唯一一项证实 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂具有总生存获益的试验;ISEL 试验中吉非替尼未见显著生存获益。新型 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂埃可替尼(icotinib)在此前治疗过、未经选择的进展期 NSCLC 患者头对头试验中也未见比吉非替尼更有优越性。因此,对于无更好化疗方案的 EGFR 状态未知或野生型者,厄洛替尼在铂类为主化疗后作为二线或三线治疗可能有益。初始诱导化疗后转为 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂维持治疗,已经表现出少许、但却为实质性生存获益。用吉非替尼的 WJTOG0203 和 INFORM 试验及用厄洛替尼的 SATURN 和 IFCT-GFPC0502 试验具有类似获益。SWOG S0023 试验则明确表明放化疗后吉非替尼未见获益。实际由于安慰剂似乎具有更好的无进展生存和总生存,因此,吉非替尼似乎还有不良反应。3. 抗 EGFR 的单克隆抗体单克隆抗体是抑制 EGFR 活性和信号的另一方案。除竞争性抑制胞外结构域的配体结合外,还可形成被内吞及降解的抗体 - 受体复合物。目前可用的抗 EGFR 单克隆抗体包括西妥昔单抗、necitumumab、帕尼单抗、马妥珠单抗。两项 III 期试验 FLEX 及 BMS009 在进展期 NSCLC 患者中研究了西妥昔单抗与含铂二联化疗联用的效果。FLEX 试验表明总生存的中位数略有改善,而较小的 BMS099 试验则为阴性结果。还有两项 III 期试验正在研究 necitumumab。非鳞的 NSCLC 中正在进行的 INSPIRE 试验、非小细胞鳞癌中已经完成的 SQUIRE 试验对顺铂 - 吉西他滨加 necitumumab 进行了研究。SQUIRE 试验报道总生存有改善。其他正在进行 II 期试验的单克隆抗体还有帕尼单抗及马妥珠单抗。4. EGFR 靶向性治疗的耐药性尽管 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂已经引起了 EGFR 突变型 NSCLC 治疗的变革,但对于 7-12 个月后出现进展的患者则大部分疗效均未证实可以持续。耐药性可以原本就有、也可以是应用靶向性药物后出现的,可表现为同一肿瘤内的耐药克隆、也可是同一患者体内的不同肿瘤。大部分患者均会出现「获得性耐药」,可能是 EGFR 二次突变、也可能是 EGFR 非依赖性通路的活化。因此,临床医生应考虑对出现进展的肿瘤重新活检、以评估该肿瘤的生物学行为。EGFR 耐药机制中最常见的(约 50%)是同时出现 20 号外显子突变,编码 T790M。苏氨酸被蛋氨酸取代,改变了激酶结构域的构象并增强了其对 ATP 的亲和力,因此就对第一代可逆性酪氨酸激酶抑制剂的亲和力降低了。第二种常见的机制(约占 5-10%)是 MET 扩增、通过 PI3K-Akt-mTOR 信号通路而绕过了 EGFR 的抑制。其他耐药机制还有 PIK3CA、HER2、BRAF、STAT3、AXL 激酶的突变及 CRKL 的扩增,还有 5% 出乎意料的转化为了小细胞肺癌。尽管我们对获得性耐药机制的理解已经取得了显著进展,但高达 30% 的耐药机制还是未知的,因此经验性细胞毒性药物化疗仍是治疗方案。与化疗不同,一旦确定异常通路,则可合理的解释靶向性治疗的耐药。二代不可逆性 ErbB 家族酪氨酸激酶抑制剂如阿法替尼,可共价结合 EGFR/HER1 及 HER2,从而克服 T790M 突变。EGFR 酪氨酸激酶加西妥昔单抗双重阻断 EGFR 在小鼠模型中成功之后,目前已经在进一步试验。MET 及 T790M 的双重抑制在小鼠模型中也表现出了前景不错的效果,目前正在人类进行 MET/ALK 抑制剂(克唑替尼)加全 HER 抑制剂(dacomitinib)的临床试验。第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂如特异性针对 T790M 的 CO-1868 及 AP26113,在获得性耐药中已经表现出了有效的初步证据、且不良反应也可以接受。尽管靶向治疗具有耐药性,但如果联合治疗相比一线单药来说更加有效、且综合考虑不良反应和费用等,那么未来或许应该是选择合理的联合治疗EML4-ALK 阳性 NSCLCALK 基因最初是 1994 年在非霍奇金淋巴瘤中发现的,是由于染色体异位导致 ALK 与核仁磷酸蛋白(NPM)融合所致。2007 年,Soda 等对非小细胞肺癌进行研究时发现了相同的 ALK 基因,但此时却是因为染色体 2p 内小的倒位导致 ALK 和棘皮动物微管相关蛋白样蛋白 4(EML4)融合。EML4-ALK 融合型癌基因存在于高达 3-7% 的 NSCLC,可促进恶性生长及增殖。相比 EGFR 来说,ALK 重排更可能见于特殊人群:吸烟少或不吸烟的年轻腺癌患者、组织学上多为印戒细胞者。具有 ALK 重排的肿瘤,自然不会有 EGFR 或 KRAS 突变,且意味着是一种「癌基因依赖性」表型,即单一基因产物可导致恶性改变。与 EGFR 不同,ALK 用于治疗靶点的过程更加合理;从发现、肿瘤前瞻性分型及有针对性的设计试验,到测试其抑制剂及患者取得阳性结果均如此。克唑替尼是一种抑制 ALK、MET 及 ROS 酪氨酸激酶的口服小分子抑制剂,2011 年仅完成 I/II 期试验,发现在此前未治疗过的患者中有效率极佳,FDA 就批准了其上市。最终结果证实,无进展生存为 9.7 个月;总生存中位数的数据还没公布,但 ALK 阳性 NSCLC 患者回顾性分析的数据表明,应用克唑替尼具有相关的生存获益。值得注意的是,ALK 阳性本身并非有利的预后因素,因为不治疗的患者预后和普通的 NSCLC 患者预后一样差。已经证实克唑替尼用于此前曾接受过含铂二联化疗患者时,要比二线化疗有优越性。克唑替尼治疗者的无进展生存为 7.7 个月,而培美曲塞或多西紫杉醇化疗者为 3.0 个月。总生存无差异,可能是由于具有大量干扰因素、且对生存的随访不足所致。克唑替尼的不良作用相对轻,主要是轻度视觉障碍(闪光感、视物模糊)及胃肠道副作用。16% 的患者可见肝脏转氨酶升高较显著,一例发展为致死性肝功能衰竭。间质性肺病可见于 2% 的患者,2 例死亡。总体而言,克唑替尼治疗的患者症状减轻及生活质量改善要更好一些。III 期试验 PROFILE1014 正在对克唑替尼用作未经治疗患者的一线治疗和铂类 - 培美曲塞化疗进行比较,目前已经完成了患者入组。近期有望出结果,如果结果阳性,则会夯实克唑替尼用作 ALK 阳性 NSCLC 患者治疗金标准这一主张。如 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂一样,ALK 重排 NSCLC 患者应用克唑替尼也会出现耐药性。这方面已经发现了有多种机制,如 ALK 扩增,EGFR/HER2、HER2 和 HER3 的上调,cKIT 扩增,包括 L1196M 在内(如同 EGFR 中的 T790M)的多种 ALK 突变。对于克唑替尼耐药的患者,已经有一项 I 期试验表明,二代 ALK 抑制剂色瑞替尼(LDK378)的总有效率为 56%。相比克唑替尼来说,其对 ALK 的抑制作用高达 20 倍,且有望克服 L1196M 突变。尤其受鼓舞的是,用于具有多种已知耐药机制、以及无明确突变的患者时,其有效率也近似。其他类似的二代 ALK 抑制剂如 alectinib,正在研究中;但如 EGFR 时一样,未来有望找到一种克服 ALK 耐药的合理方案。NSCLC 中的 K-RAS 突变K-RAS(Kirsten 大鼠肉瘤 2 病毒致癌基因家族)属于 GTP 酶家族成员,可经多种酪氨酸激酶(如 EGFR 及 MET)转换生长信号(图 2)。KRAS 活性突变导致构成性信号通路传导,存在于约 30% 的腺癌及 4% 的鳞癌。KRAS 突变更多见于白人、此前或现在吸烟者,且与 EGFR 或 ALK 突变互不共存,且与预后较差、对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂化疗耐药有关。尽管 KRAS 是 NSCLC 中最早了解的致癌性驱动基因,但有效的靶点仍是治疗中的挑战。用 salirasib 直接发挥 RAS 抑制作用没能成功,因此目前在尝试新的方案以抑制 RAS/RAF/MEK/ERK 及 PI3K/AKT/mTOR 通路中的下游分子。其他还有针对 KRAS 突变细胞中升高的热休克蛋白(HSP90)的方案。最近,针对进展期 KRAS 突变 NSCLC 患者进行的 II 期试验中,MEK1/MEK2 抑制剂司美替尼与多西紫杉醇合用时具有无进展生存获益。目前正在与 AKT 抑制剂联合进行临床前试验的基础上进行验证性 III 期试验,试验名称为 SELECT-1。NSCLC 中的 MET 扩增间质上皮转化(MET)因子的扩增可见于约 5% 的肺腺癌,并导致其基因产物 - 肝细胞生长因子受体(HGFR)的过表达,该受体参与了细胞增殖、迁徙、浸润及转移。抑制 MET/HGFR 介导细胞生长有多种策略,如 HGF 拮抗剂、抗 HGFR 单克隆抗体、抗 MET 单克隆抗体、MET 酪氨酸激酶抑制剂如 tivantinib、cabozantinib,当然还有克唑替尼。MET 及 EGFR 对于细胞的生长似乎具有协同作用,且 MET 扩增也是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的第二常见原因。在此考虑下,分别用厄洛替尼及 tivantinib 双重抑制 EGFR 及 MET,II 期试验数据表明对于 KRAS 突变者具有无进展获益,因此全球性 III 期试验 MARQUEE 在非鳞的非小细胞肺癌中进行了测试。II 期试验中,针对 MET 的单克隆抗体 onartuzumab 也表现出了有潜力的结果,因此在 MetLung 试验中对于 MET 阳性 NSCLC 结合厄洛替尼进行了 III 期试验。尽管上述早期试验的结果令人满意,但用 MET 酪氨酸激酶及 MET 单克隆抗体的验证性试验仍得出了让人失望的结果,已经有两项 III 期研究提前终止了。MARQUEE 在 2012 年年末终止了,原因是中期分析发现对总生存这个主要指标无效。MetLung 也因为无效而提前终止了。有趣的是,2013 年欧洲肿瘤大会上展示了 MARQUEE 亚组分析的结果,表明 MET 免疫组化强阳性的肿瘤中具有无进展生存和总生存获益。未来针对 MET 抑制,似乎需要更加明确的预测性生物标记,以加强对患者的筛选。NSCLC 中的 ROS1 重排ROS1 重排是 2007 年才发现的,约 1-2% 的非小细胞肺癌患者具有不同的 ROS1 融合亚型。尽管其在人类组织中的功能还未知,但在正常肺组织中表达最高。与其他受体酪氨酸激酶一样,ROS1 作用于多个下游通路,如 RAS/RAF/MEK 或 MAPK、JAK/STAT3、PI3K/AKT/mTOR 通路(图 2)。ROS 两种重排具有相同的临床表型:年轻患者、不吸烟的腺癌患者。ROS1 和 ALK 间具有约 50% 的序列同源性,因此 ALK 抑制剂如克唑替尼可能的确对两种激酶均有抑制。实际上,克唑替尼在 I 期试验中已经表现出了部分活性,但同时,获得性耐药似乎限制了激酶抑制剂的长期效果。特异性 ROS1 抑制剂如 foretinib,目前正在研究中。NSCLC 中的 RET 融合RET 是一种新型融合基因,涉及驱动蛋白家族成员 5B(KIF5B)及其他如 CCDC6、NCOA4、TRIM33。可见于约 1-2% 的肺腺癌,且主要为非吸烟者。目前尚无特异性 RET 抑制剂可用,但多重激酶抑制剂如凡德他尼(II 期)及克唑替尼(III 期)正在 RET 融合阳性 NSCLC 中进行研究。NSCLC 中的 HER2 过表达及突变人表皮生长因子 2(HER2/ErbB2/neu)如 EGFR/HER1 是酪氨酸激酶受体中 ErbB 家族成员之一,可通过与其他 ErbB 受体同源或异源性二聚化而活化。HER2 过表达可见于高达 20% 的 NSCLC,但 HER2 突变率不高,最多 3-4%。NSCLC 中对其进行阻断的基本原理是借鉴了 HER2 阳性乳腺癌中的成功应用,不过,曲妥珠单抗联合化疗用于 NSCLC 的 II 期试验,迄今为止仍是阴性结果。NSCLC 中的 BRAF 突变NSCLC 中 BRAF 突变不常见,占所有病例的 5% 以下。作为 RAS/RAF/MEK/ERK 或 MAPK 通路的重要部分,BRAF 抑制似乎也是合理的,尤其是酪氨酸激酶抑制剂已经可以用于恶性黑色素瘤的情况下。不过,对于具有 V600E 特异突变者,仅约半数治疗有效。目前,一项 II 期试验正在研究 BRAF 及 MEK 抑制剂即达拉非尼和曲美替尼联合应用于 IV 期 NSCLC。鳞状细胞癌尽管有那么多的通路及靶向药物,但大多是用于腺癌。鳞状细胞癌的靶向治疗还在研究阶段。最近,自癌症基因组图谱中得出的关于鳞状细胞癌分子病理学相关发现已经确定了几个重要信号通路。尽管这些通路可以被抑制,但还缺乏临床意义上的获益。进一步研究,有望在不久的将来看到鳞状细胞癌靶向制剂成为现实。磷脂酰肌醇 3 激酶(PIK3CA)通路是具有 PIK3CA 突变及扩增、以及 PTEN 肿瘤抑制基因丢失的鳞状细胞癌中最常见的改变之一。NSCLC 患者中正在进行 PI3K 抑制剂 buparlisib 联合化疗的 II 期试验。成纤维细胞生长因子受体 1(FGFR1)是另一条可开发的通路,其过表达可见于高达 20% 的鳞状细胞癌,而腺癌中仅 3%。FGFR 抑制剂如布立尼布(brivanib)及其他多重激酶抑制剂均在体内试验中展现出了阳性结果,目前正在进行早期试验。盘状结构域受体 2(DDR2)是一种酪氨酸激酶受体,可见于高达 4% 的鳞状细胞癌。DDR2 的配体是胶原,参与了细胞迁移、增生及存活。体外及大鼠模型中,用一种靶向性针对多重酪氨酸激酶抑制剂的 BCR- 抗体 1、即达沙替尼,以及针对酪氨酸激酶 Src 家族的抑制性试验结果喜人。II 期试验阴性,但针对 DDR2 抑制的进一步研究仍在继续。NSCLC 中的血管生成抑制阻断肿瘤血供及血管生成,已经成为诱人多年的目标,且在部分其他恶性肿瘤如结直肠癌、卵巢癌和宫颈癌中已经取得了部分成功。据信有多种生长因子及细胞因子参与了血管生成中的复杂信号通路。其中关键性的两个生长因子为血管内皮生长因子(VEGF)及血小板源性生长因子(PDGF)。有两项关键性 III 期试验证实,NSCLC 中用抗 VEGF 单克隆抗体贝伐单抗联合标准的含铂二联化疗进行靶向性血管生成抑制是有效的。美国东部肿瘤协作组(ECOG)研究证实仅用化疗时总生存中位数为 10.3 个月,而化疗加用贝伐单抗时为 12.3 个月。AvAil 试验表明,虽然总生存未见改善,但总有效率改善、无进展生存更长。贝伐单抗的主要不良反应有出血、血栓栓塞、高血压。严重出血及咯血与组织学为鳞状细胞癌、具有侵蚀现象有关,因此以前的 II 期试验发现有致死性肺出血后,就限制了其临床仅能应用于非鳞的非小细胞肺癌。进一步在非鳞的 NSCLC 进行的 III 期试验(AVAPERL)表明,培美曲赛维持治疗加用贝伐单抗可能会有所改善。小分子酪氨酸激酶抑制剂也可用于抑制 VEGF 通路。迄今为止,已有数种多重酪氨酸激酶抑制剂的 III 期试验未能表现出生存方面的临床获益。尼达尼布(nintedanib)联合二线化疗在无进展生存方面具有极为轻微的获益、但总生存无获益,预计亚组分析将表明组织学为腺癌的患者获益最多。一种新型的抗血管生成药称之为肿瘤血管阻断剂,在临床前试验中并未见效果。III 期试验中 vadimezan 也未见获益,已经不再进行进一步研究了。对于抗血管生成治疗来说,未来应该是进一步研究以寻找恰当的预测性生物学标记。总结最近十年内,分子病理学的巨大进步已经使我们对 NSCLC 潜在病理机制及显著异质性的理解有了很大进展。目前也确定了多条信号通路及导致恶性转化的致癌性驱动突变。具体到临床实践,对肿瘤组织进行这类驱动突变的分子检测已经成为了常规。目前而言,大部分肿瘤中仍未检测到驱动突变,因此对这类患者仍为细胞毒性化疗经验性治疗。对于具有已知驱动性突变的非小细胞肺癌患者,已经表现出了显著临床获益,但获得性耐药仍常见,且为我们制定独特的个体化治疗提出了下一个挑战。既往经验有助于我们在靶向治疗道路上的探索。比如,克唑替尼用于 ALK 阳性患者,从开始 I 期试验、到 III 期试验得到阳性结果仅用了 6 年;仅 II 期试验的数据就得到了 FDA 的批准,此时仅仅四年。未来,诊断治疗学的成功、真正肿瘤个体化治疗的关键,将是充分利用有限资源、通过预测性生物标志物确保筛选出恰当的患者并使得不良作用最低。至于耐药性方面,恰当应用抑制剂、或联合应用抑制剂,同时控制不良作用最低,有望在将来实现患者生存改善。再进一步,真正的挑战将是把这些制剂运用到早期患者的治疗,以真正改善这种恶性病魔的治愈率。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因,手术切除仍然是治疗早期肺癌首选治疗方案。肺癌侵犯上腔静脉(SVC)一直被认为是手术禁忌症。过去这部分患者归为 IIIB 期,5 年生存率为 8%。过去 30 年的文献报道结果表明该观念可能需要更新。接受 SVC 切除重建的肺癌患者 5 年生存率可达 30%。最新版的 TNM 分期系统考虑到这一点,并将 T4N0-1M0 肿瘤列为 IIIA 期。上腔静脉受累的形式包括:中央型肿瘤直接侵入 SVC 开口(T4)或转移性淋巴结侵犯(N2)。此外,可以与纵隔结构分离或粘连。患者可出现 SVC 阻塞综合征。为了让临床医生更好了解肺癌侵犯上腔静脉的治疗和预后,Lee 教授等撰写了一篇综述,发表在近期的 Thorac Surg Clin 杂志上。术前评估:全面术前评估患者是否具有手术指征。通过影像学技术或活检以诊断是否为 N2。排除远处转移患者。术前应行肺功能检查,因为术中可能需要行全肺切除术。此外,完整切除 SVC 往往需要牺牲膈神经。因此,双侧膈神经受累是手术禁忌症。治疗选择:手术方法的选择基于外科医生的偏好。大部分可以通过标准的后外侧开胸进行手术,但也可以包含其他的方法,包括正中开胸、半蛤壳状切口、经颈胸骨劈开径路、联合颈部切开和开胸手术。需要建立下肢大口径静脉通道,以确保在 SVC 夹紧时维持血容量。上腔静脉切除重建可以通过部分或完整切除完成。当肿瘤侵犯 SVC 的一小部分时,可通过局部阻断钳控制血管后予以整块切除。根据血管缺损的大小,可以尝试一期缝合或用自体心包/假体来进行补片修补(图 1 和图 2 )。图 1. 肿瘤侵犯 SVC 的一小部分时,可通过局部阻断钳控制血管后予以整块切除图 2. 根据血管缺损的大小,可以尝试用自体心包/假体来进行补片修补这种技术避免了外源性假体移植后的潜在感染风险。如果 SVC 需要切除的直径在 50% 以上时有必要进行假体移植。完全切除时,SVC 需要完全夹紧血管以控制出血。应在奇静脉上方夹紧 SVC 以保留部分血流量以防大脑缺氧。然而,如果肿瘤解剖学认为不可行,则 SVC 可长时间夹闭,实验动物模型中可长达 60 mins。慢性 SVC 综合症患者夹闭后血流动力学后遗症很少。然而,用夹子急性闭塞 SVC 可诱发多种不良血流动力学反应。降低右心室前负荷可导致心输出量减少和全身性低血压。此外,静脉压力增加会增加颅内血栓形成和水肿的风险,可导致不可逆的脑损伤。因此,考虑到这些潜在的血流动力学影响,SVC 急性梗阻的患者不应该紧急行 SVC 切除。这些血流动力学影响通常具有自限性,并且术中可以通过血管内液体扩张和血管收缩剂减小这种影响。完整的 SVC 切除重建可以进行原位移植,环形聚四氟乙烯移植或心包管形联合或不联合腔静脉分流术(图 3 和图 4)。图 3. 完整的 SVC 切除后予以原位重建图 4. 肿瘤侵犯 SVC 范围较大,移植物连接右心房和左无名静脉,随后切除 SVC对于侵犯近端和右无名静脉的肿瘤,移植物应连接右心房和左无名静脉,随后切除 SVC。只需保留一侧无名静脉,因为血管横断后随着时间的推移单侧手臂肿胀好转。有时推荐全身肝素化,通常无需体外循环。术后并发症:术后并发症发生率和死亡率分别高达 40% 和 14% ,大部分为呼吸系统并发症。移植物感染的发生率可高达 7%,仅次于继发性肺部感染性并发症(支气管胸膜瘘、脓胸和肺脓肿)。诱导治疗与术后并发症发生风险增加相关。全肺切除术的患者有死亡风险增加的趋势,但没有统计学差异。早期移植物血栓形成(1 个月内)高达 11%。移植晚期血栓形成有报道高达 30%。血栓形成的风险,可能与 SVC 狭窄,外源性移植物或血流动力学变化相关。建议术后予以抗凝治疗,口服华法林 3-6 个月。总结:SVC 切除重建中晚期肺癌患者的中位生存期为 8.5-40.0 月,5 年生存率可达 30%。N2 相比 N0/N1 患者预后较差,但无统计学差异。全肺切除患者的预后较差。虽然诱导治疗会增加围手术期并发症相关,但是也可增加无病生存时间。
原发性肺癌诊疗规范(2011年版)一、概述原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。2010年卫生统计年鉴显示,2005年,肺癌死亡率占我国恶性肿瘤死亡率的第1位。为进一步规范我国肺癌诊疗行为,提高医疗机构肺癌诊疗水平,改善肺癌患者预后,保障医疗质量和医疗安全,特制定本规范。二、诊断技术与应用(一)高危因素。有吸烟史并且吸烟指数大于400支/年、高危职业接触史(如接触石棉)以及肺癌家族史等,年龄在45岁以上者,是肺癌的高危人群。(二) 临床表现。1.肺癌早期可无明显症状。当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1)刺激性干咳。(2)痰中带血或血痰。(3)胸痛。(4)发热。(5)气促。当呼吸道症状超过两周,经治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:(1)癌肿侵犯喉返神经出现声音嘶哑。(2)癌肿侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。(3)癌肿侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。(4)癌肿侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。(5)上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。(6)近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。(7)持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应当考虑骨转移的可能。(8)右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应当考虑肝转移的可能。(9)皮下转移时可在皮下触及结节。(10)血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。(三)体格检查。1.多数肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明,久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性肺性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调、静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四) 影像检查。1.胸部X线检查:胸片是早期发现肺癌的一个重要手段,也是术后随访的方法之一。 2.胸部CT检查:胸部CT可以进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可大致区分其良、恶性,是目前诊断肺癌的重要手段。低剂量螺旋胸部CT可以有效地发现早期肺癌,而CT引导下经胸肺肿物穿刺活检是重要的获取细胞学、组织学诊断的技术。3.B型超声检查:主要用于发现腹部重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸水抽取定位。4.MRI检查:MRI检查对肺癌的临床分期有一定价值,特别适用于判断脊柱、肋骨以及颅脑有无转移。 5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,可对可疑部位进行MRI检查验证。6.PET-CT检查:不推荐常规使用。在诊断肺癌纵隔淋巴结转移时较CT的敏感性、特异性高。(五) 内窥镜检查。1.纤维支气管镜检查:纤维支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括纤支镜直视下刷检、活检以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经纤维支气管镜引导透壁穿刺纵隔淋巴结活检术(TBNA)和纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA):经纤维支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检有助于治疗前肺癌TNM分期的精确N2分期。但不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。经纤维超声支气管镜引导透壁淋巴结穿刺活检术(EBUS-TBNA)更能就肺癌N1和N2的精确病理诊断提供安全可靠的支持。3.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估N分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。尽管CT、MRI 以及近年应用于临床的PET-CT能够对肺癌治疗前的N分期提供极有价值的证据,但仍然不能取代纵隔镜的诊断价值。4.胸腔镜检查:胸腔镜可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于经纤维支气管镜和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术(TTNA)等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶切除,即可以明确诊断。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的细胞学检查,为制定全面治疗方案提供可靠依据。(六) 其他检查技术。1.痰细胞学检查:痰细胞学检查是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一,连续三天留取清晨深咳后的痰液进行痰细胞学涂片检查可以获得细胞学的诊断。2.经胸壁肺内肿物穿刺针吸活检术(TTNA):TTNA可以在CT或B超引导下进行,在诊断周围型肺癌的敏感度和特异性上均较高。3.胸腔穿刺术:当胸水原因不清时,可以进行胸腔穿刺,以进一步获得细胞学诊断,并可以明确肺癌的分期。4.胸膜活检术:当胸水穿刺未发现细胞学阳性结果时,胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结活检术:对于肺部占位病变或已明确诊断为肺癌的患者,如果伴有浅表淋巴结肿大,应当常规进行浅表淋巴结活检,以获得病理学诊断,进一步判断肺癌的分期,指导临床治疗。(七) 血液免疫生化检查。1.血液生化检查:对于原发性肺癌,目前无特异性血液生化检查。肺癌患者血浆碱性磷酸酶或血钙升高考虑骨转移的可能,血浆碱性磷酸酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高考虑肝转移的可能。2.血液肿瘤标志物检查:目前尚并无特异性肺癌标志物应用于临床诊断,故不作为常规检查项目,但有条件的医院可以酌情进行如下检查,作为肺癌评估的参考:(1)癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA):目前血清中CEA的检查主要用于判断肺癌预后以及对治疗过程的监测。(2)神经特异性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE):是小细胞肺癌首选标志物,用于小细胞肺癌的诊断和治疗反应监测。(3)细胞角蛋白片段19(cytokeratin fragment,CYFRA21-1):对肺鳞癌诊断的敏感性、特异性有一定参考意义。(4)鳞状细胞癌抗原(squarmous cell carcinoma antigen,SCC):对肺鳞状细胞癌疗效监测和预后判断有一定价值。(八) 组织学诊断。组织病理学诊断是肺癌确诊和治疗的依据。活检确诊为肺癌时,应当进行规范化治疗。如因活检取材的限制,活检病理不能确定病理诊断时,建议临床医师重复活检或结合影像学检查情况进一步选择诊疗方案,必要时临床与病理科医师联合会诊确认病理诊断。(九)肺癌的鉴别诊断。1.良性肿瘤:常见的有肺错构瘤、支气管肺囊肿、巨大淋巴结增生、炎性肌母细胞瘤、硬化性血管瘤、结核瘤、动静脉瘘和肺隔离症等。这些良性病变在影像检查上各有其特点,若与恶性肿瘤不易区别时,应当考虑手术切除。2.结核性病变:是肺部疾病中较常见也是最容易与肺癌相混淆的病变。临床上容易误诊误治或延误治疗。对于临床上难于鉴别的病变,应当反复做痰细胞学检查、纤维支气管镜检查及其他辅助检查,直至开胸探查。在明确病理或细胞学诊断前禁忌行放射治疗(以下简称放疗)或化学药物治疗(以下简称化疗),但可进行诊断性抗结核治疗及密切随访。结核菌素试验阳性不能作为排除肺癌的指标。3.肺炎:大约有1/4的肺癌早期以肺炎的形式出现。对起病缓慢,症状轻微,抗炎治疗效果不佳或反复发生在同一部位的肺炎应当高度警惕有肺癌可能。4.其他:包括发生在肺部的一些少见、罕见的良、恶性肿瘤,如肺纤维瘤、肺脂肪瘤等,术前往往难以鉴别。三、病理评估(一)肺癌的标本固定标准。1.固定液:推荐使用10%中性福尔马林固定液,避免使用含有重金属的固定液。2.固定液量:必须为所固定标本体积的10倍或以上。 3.固定温度:常温。4.按照收到标本时肿瘤的部位和状态,可有两种选择:(1)标本直接放入10%中性福尔马林固定。(2)必要时从支气管注入足够量的10%中性福尔马林固定液,结扎或钳住支气管,固定过夜。5.固定时间:活检标本:≥6小时,≤48小时;手术标本:≥12小时,≤48小时。(二) 取材要求。1. 活检标本。(1)核对临床送检活检标本数量,送检活检标本必须全部取材。(2)每个蜡块内包括不超过5粒活检标本。(3)将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。2. 手术标本。(1)局部肺脏切除标本(肺段切除和肺楔形切除标本)。①去除外科缝合线或金属钉。②记录标本的大小以及胸膜表面的情况。③垂直切缘切取肺实质组织块,描述肿块的大小、切面情况(伴有/无出血/坏死/空洞形成)及其与胸膜和肺实质的关系以及肿块边缘与切缘的距离。④根据病变的部位和大小取1-4块组织,切取肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘的组织块。⑤切取非肿瘤部位肺组织。(2)肺叶及全肺切除标本。①检查肺的五大基本结构:气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小,以肺门给标本定位。②取支气管切缘、血管切缘及胸膜缘。③全肺切除标本,查找肺门淋巴结。④按照收到标本时肿瘤的部位和状态,可有两种选择:一是用剪刀沿纵轴打开所有的主支气管及其分支,以能最好地暴露病变与周围肺组织结构关系的平面剖开肺组织。二是对主支气管内注入福尔马林的标本,每隔0.5-1.0cm切开,切面应为额平面,垂直于肺门。⑤描述肿瘤大小、切面情况(伴有/无出血/坏死/空洞形成)、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围(局灶或转移)以及切除是否充分。视肿瘤大小、发生部位、范围等充分取材(常规4块),并切取能够显示肿瘤与周围肺组织关系的组织(常规2块)。⑥切取非肿瘤部位肺组织。(3)淋巴结。建议外科医师采用美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)关于术中分期系统的区域淋巴结分组方式(N)对淋巴结进行分组。N2淋巴结通常单独送检并由外科医师进行准确的分组,因此应当单独报告这些淋巴结。肺切除标本常附带的N2淋巴结,应当根据具体部位区分。沿支气管查找肺门软组织及肺实质中的淋巴结,查找到的全部淋巴结均需取材,记录部位。所有肉眼阴性的淋巴结应当完整送检,肉眼阳性的淋巴结可部分切取送检。(4)推荐取材组织块体积:不大于2 cm x1.5 cm x0.3cm。3. 取材后标本处理原则和保留时限。(1)剩余标本的保存。取材剩余组织保存在标准固定液中,并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度,避免标本干枯或因固定液量不足或浓度降低而致组织腐变;以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。 (2)剩余标本处理的时限。建议在病理诊断报告签发1个月后,未接到临床反馈信息,未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后,由医院自行处理。4. 病理类型。(1)肺癌的大体类型:直接描写肿瘤的部位,记录肿瘤距隆突的长度。(2)肺癌的组织学类型:参照2004版WHO肺癌组织学分类(附件1)。5.病理报告内容。(1)活检标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②如有上皮内瘤变(异型增生),报告分级。③如有癌变,区分组织学类型。(2)手术标本的病理报告内容和要求。①患者基本信息及送检信息。②大体情况:测量肺的大小,描述其他附带的结构;描述肿瘤与肺叶、肺段和(或)主气道和胸膜的关系;描述肿瘤距支气管切缘的远近,必要时说明距其他切缘的远近(即胸壁软组织肺门血管);描述肿瘤大小,是否有卫星结节;描述非肿瘤性肺组织。③诊断报告内容:一是肿瘤部位:肿瘤位于哪一侧肺、肺叶,如果可能,说明具体的肺段。二是手术类型:即肺段切除、肺叶切除、肺切除,包括部分肺切除。三是组织学类型,具体包括以下几个方面:组织学分级、切缘的组织学评价、累及胸膜情况、血管淋巴管的侵润情况、神经周围的侵润情况、淋巴结转移情况等。④鉴别诊断相关的主要免疫组化项目:鳞状细胞癌重点筛查CK14、CK5/6、34βE12和p63;肺腺癌重点筛查CK7和TTF-l;肺神经内分泌癌重点筛查CK18、AE1/AE3、CD56、CgA、NSE和Syn。⑤需要时可选做用药及预后相关的检测项目:HER2、VEGF、p53、p170、Top2A、PCNA、Ki-67。完整的病理报告的前提是临床医师填写详细的病理诊断申请单,详细描述手术所见及相关临床辅助检查结果并清楚标记淋巴结。临床医师与病理医师的相互交流、信任和配合是建立正确分期和指导临床治疗的基础。四、肺癌的分期(一)非小细胞肺癌。目前非小细胞肺癌的TNM分期采用国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第七版分期标准(IASLC 2009)。1. 肺癌TNM分期中T、N、M的定义。(1)原发肿瘤(T)。TX :原发肿瘤不能评估,或痰、支气管冲洗液找到癌细胞但影像学或支气管镜没有可见的肿瘤。T0 :没有原发肿瘤的证据。Tis:原位癌。T1:肿瘤最大径≤3cm,周围被肺或脏层胸膜所包绕,支气管镜下肿瘤侵犯没有超出叶支气管(即没有累及主支气管)。T1a:肿瘤最大径≤2cm。T1b:肿瘤最大径 >2cm且≤3cm。T2:肿瘤大小或范围符合以下任何一项:肿瘤最大径>3cm; 但不超过7cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。T2a:肿瘤最大径≤5cm,且符合以下任何一点:肿瘤最大径>3cm;累及主支气管,但距隆突≥2cm;累及脏层胸膜;扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎,但不累及全肺。T2b:肿瘤最大径>5cm且≤7cm。T3:任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:胸壁(包括肺上沟瘤)、膈肌、纵隔胸膜、心包;或肿瘤位于距隆突2cm以内的主支气管,但尚未累及隆突;或全肺的肺不张或阻塞性肺炎。肿瘤最大径>7cm;与原发灶同叶的单个或多个的卫星灶。T4:任何大小的肿瘤已直接侵犯了下述结构之一者:纵隔、心脏、大血管、气管、食管、喉返神经、椎体、隆突;或与原发灶不同叶的单发或多发病灶。(2)区域淋巴结(N)。NX:区域淋巴结不能评估。N0:无区域淋巴结转移。N1:转移至同侧支气管旁淋巴结和(或)同侧肺门淋巴结,和肺内淋巴结,包括原发肿瘤直接侵犯。N2:转移至同侧纵隔和(或)隆突下淋巴结。N3:转移至对侧纵隔、对侧肺门淋巴结、同侧或对侧斜角肌或锁骨上淋巴结。(3)远处转移(M)。MX:远处转移不能评估。M0:无远处转移。M1:有远处转移。M1a:胸膜播散(包括恶性胸膜积液、恶性心包积液、胸膜转移结节);对侧肺叶的转移性结节。M1b:胸腔外远处转移。大部分肺癌患者的胸腔积液(或心包积液)是由肿瘤所引起的。但如果胸腔积液(或心包积液)的多次细胞学检查未能找到癌细胞,胸腔积液(或心包积液)又是非血性或非渗出性的,临床判断该胸腔积液(或心包积液)与肿瘤无关,这种类型的胸腔积液(或心包积液)不影响分期。2.肺癌TNM分期(IASLC 2009)。肺癌TNM分期(IASLC 2009)分期TNM隐形肺癌Tx,N0,M00Tis,N0,M0IAT1a,b,N0,M0IBT2a,N0,M0IIAT1a,b,N1,M0T2a,N1,M0T2b,N0,M0IIBT2,N1,M0T3,N0,M0IIIAT1,N2,M0T2,N2,M0T3,N1,M0T3,N2,M0T4,N0,M0T4,N1,M0IIIBT4,N2,M0任何T,N3,M0IV任何T,任何N,M1a,b(二)小细胞肺癌。小细胞肺癌分期:对于接受非手术的患者采用局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的患者采用国际肺癌研究协会(IASLC)2009年第七版分期标准。五、治疗(一)治疗原则。应当采取综合治疗的原则,即:根据患者的机体状况,肿瘤的细胞学、病理学类型,侵及范围(临床分期)和发展趋向,采取多学科综合治疗(MDT)模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段,以期达到根治或最大程度控制肿瘤,提高治愈率,改善患者的生活质量,延长患者生存期的目的。目前肺癌的治疗仍以手术治疗、放射治疗和药物治疗为主。(二)外科手术治疗。1.手术治疗原则。手术切除是肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的唯一方法。肺癌手术分为根治性手术与姑息性手术,应当力争根治性切除。以期达到最佳、彻底的切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行最终的病理TNM分期,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则:(1)全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查)均应当在非急诊手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。(2)尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除;同时尽量保留有功能的健康肺组织。(3)电视辅助胸腔镜外科手术(VATS)是近年来发展较快的微创手术技术,主要适用于I期肺癌患者。(4)如果患者身体状况允许,应当行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行局限性切除:肺段切除(首选)或楔形切除,亦可选择VATS术式。(5)完全性切除手术(R0手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行肺门和纵隔各组淋巴结(N1和N2淋巴结)切除并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区(N2站)的淋巴结进行取样或行淋巴结清除,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸清除范围为:2R、3a,3p、4R、7-9组淋巴结以及周围软组织;左胸清除范围为:4L、5-9组淋巴结以及周围软组织。(6)术中依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管。(7)袖状肺叶切除术在术中快速病理检查保证切缘(包括支气管、肺动脉或静脉断端)阴性的情况下,尽可能行保留更多肺功能(包括支气管或肺血管),术后患者生活质量优于全肺切除术患者。(8)肺癌完全性切除术后6个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。(9)心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的患者,可改行根治性放疗、射频消融治疗以及药物治疗等。2.手术适应证。(1)Ⅰ、Ⅱ期和部分Ⅲa期(T3N1-2M0;T1-2N2M0;T4N0-1M0可完全性切除)非小细胞肺癌和部分小细胞肺癌(T1-2N0~1M0)。(2)经新辅助治疗(化疗或化疗加放疗)后有效的N2期非小细胞肺癌。(3)部分Ⅲb期非小细胞肺癌(T4N0-1M0)如能局部完全切除肿瘤者,包括侵犯上腔静脉、其他毗邻大血管、心房、隆凸等。(4)部分Ⅳ期非小细胞肺癌,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(5)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可考虑手术探查。3.手术禁忌证(1)全身状况无法耐受手术,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2)绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分Ⅲb期和部分Ⅲa期非小细胞肺癌,以及分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞肺癌。(三)放射治疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则。 (1)对根治性放疗适用于KPS评分≥70分(Karnofsky评分见附件2)的患者,包括因医源性或/和个人因素不能手术的早期非小细胞肺癌、不可切除的局部晚期非小细胞肺癌、以及局限期小细胞肺癌。 (2)姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于非小细胞肺癌单发脑转移灶手术切除患者可以进行全脑放疗。 (3)辅助放疗适应于术前放疗、术后切缘阳性的患者,对于术后pN2阳性的患者,鼓励参加临床研究。 (4)术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。 (5)预防性放疗适用于全身治疗有效的小细胞肺癌患者全脑放疗。 (6)放疗通常联合化疗治疗肺癌,因分期、治疗目的和患者一般情况的不同,联合方案可选择同步放化疗、序贯放化疗。建议同步放化疗方案为EP和含紫衫类方案。 (7)接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者;放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护;治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。 (8)建议采用三维适型放疗(3DCRT)与调强放疗技术(IMRT)等先进的放疗技术。 (9)接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.非小细胞肺癌(NSCLC)放疗的适应证。放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期NSCLC患者的根治性治疗、可手术患者的术前、术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗以及晚期不可治愈患者的重要姑息治疗方式。I期不能接受手术治疗的NSCLC患者,放射治疗是有效的局部控制病灶的手段之一。对于接受手术治疗的NSCLC患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2),除了常规接受术后辅助化疗外,也建议加用术后放疗。对于切缘阳性的pN2肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步放化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的II-III期NSCLC患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。在有治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适行的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的IV期NSCLC患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。 3.小细胞肺癌(SCLC)放疗的适应证。 局限期SCLC经全身化疗后部分患者可以达到完全缓解,但是如果不加用胸部放疗,胸内复发的风险很高,加用胸部放疗不仅可以显著降低局部复发率,而且死亡风险也显著降低。在广泛期SCLC患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。如果病情许可,小细胞肺癌的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑先采用2-3周期的化疗,然后尽快开始放疗。 4.预防性脑照射。局限期小细胞肺癌患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐加用预防性脑照射。广泛期小细胞肺癌在化疗有效的情况下,加用预防性脑照射亦可降低小细胞肺癌脑转移的发生的风险。而非小细胞肺癌全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每个患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗。晚期肺癌患者的姑息放疗主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛、以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果。放射治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准(附件3)或RECIST疗效评价标准(附件4)。7.防护。采用常规的放疗技术,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照RTOG分级标准(附件5)。(四)肺癌的药物治疗。肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向药物治疗(EGFR-TKI治疗)。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握临床适应证,并在肿瘤内科医师的指导下施行。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿,避免治疗过度或治疗不足。应当及时评估化疗疗效,密切监测及防治不良反应,并酌情调整药物和(或)剂量。化疗的适应证为:PS评分≤2(附件6,ZPS评分,5分法),重要脏器功能可耐受化疗,对于SCLC的化疗PS评分可放宽到3。鼓励患者参加临床试验。1.晚期NSCLC的药物治疗。 (1)一线药物治疗。 含铂两药方案为标准的一线治疗;EGFR突变患者,可选择靶向药物的治疗;有条件者,在化疗基础上可联合抗肿瘤血管药物。目前可选用的化疗药物见附件7。对一线治疗达到疾病控制(CR+PR+SD)的患者,有条件者可选择维持治疗。(2)二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI。(3)三线药物治疗。可选择EGFR-TKI或进入临床试验。2.不能手术切除的NSCLC的药物治疗。推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯放化疗。同步治疗推荐化疗药物为足叶乙甙/顺铂或卡铂(EP/EC)与紫杉醇或多西紫杉醇/铂类。序贯治疗化疗药物见一线治疗。3.NSCLC的围手术期辅助治疗。完全切除的II-III期NSCLC,推荐含铂两药方案术后辅助化疗3-4个周期。辅助化疗始于患者术后体力状况基本恢复正常,一般在术后3-4周开始。新辅助化疗:对可切除的III期NSCLC可选择含铂两药、2个周期的术前新辅助化疗。应当及时评估疗效,并注意判断不良反应,避免增加手术并发症。手术一般在化疗结束后2-4周进行。术后辅助治疗应当根据术前分期及新辅助化疗疗效,有效者延续原方案或根据患者耐受性酌情调整,无效者则应当更换方案。4.小细胞肺癌(SCLC)的药物治疗。 局限期小细胞肺癌(II-III期)推荐放、化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP或EC方案。广泛期小细胞肺癌(IV期)推荐化疗为主的综合治疗。化疗方案推荐EP、EC或顺铂加拓扑替康(IP)或加伊立替康(IC)。二线方案推荐拓扑替康。鼓励患者参加新药临床研究。5.肺癌化疗的原则。(1) KPS<60或ECOG>2的肺癌患者不宜进行化疗。(2) 白细胞少于3.0×109/L,中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L,红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于8.0g/dl的肺癌患者原则上不宜化疗。(3)肺癌患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值的2倍,或有严重并发症和感染、发热,出血倾向者不宜化疗。(4)在化疗中如出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案,酌情选用其他方案;化疗不良反应达3-4级,对患者生命有明显威胁时,应当停药,下次治疗时改用其他方案;出现严重的并发症,应当停药,下次治疗时改用其他方案。(5)必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须掌握化疗的基本要求。除常规应用止吐药物外,铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周两次检测血常规。(6)化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。(五)非小细胞肺癌的分期治疗模式。1.Ⅰ期非小细胞肺癌的综合治疗。(1)首选手术治疗,包括肺叶切除加肺门、纵隔淋巴结清除术,可采用开胸或VATS等术式。(2)对于肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。(3)完全切除的IA期肺癌患者不适宜行术后辅助化疗。(4)完全切除的IB期患者,不推荐常规应用术后辅助化疗。(5)切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术。其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。2.Ⅱ期非小细胞肺癌的综合治疗。(1)首选手术治疗,包括肺叶、双肺叶或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清除术。(2)对肺功能差的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加肺门、纵隔淋巴结清除术。(3)完全性切除的Ⅱ期非小细胞肺癌推荐术后辅助化疗。(4)当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上下缘各2cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。 (5)切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术,其他任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗加放疗。 3.Ⅲ期非小细胞肺癌的综合治疗。局部晚期非小细胞肺癌是指TNM分期为III期的肺癌。采取综合治疗模式是III非小细胞肺癌治疗的最佳选择。将局部晚期NSCLC分为可切除和不可切除两大类。其中:(1)可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括: ①T3N1的NSCLC患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。②N2期肺癌患者的手术切除是有争议的。影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大、或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合估计能完全切除的病例,推荐行术前纵隔镜检查,明确诊断后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。③一些T4N0-1的患者:a)相同肺叶内的卫星结节:在新的分期中,此类肺癌为T3期,首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后辅助化疗。b)其他可切除之T4N0-1期非小细胞肺癌,可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和含铂方案化疗。 ④肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议先行同步放化疗,然后再手术+辅助化疗。对于不能手术的肺上沟瘤,行放疗加化疗。(2)不可切除的局部晚期非小细胞肺癌包括:①影像学检查提示纵隔的团块状阴影,纵隔镜检查阳性的非小细胞肺癌。②大部分的T4和N3的非小细胞肺癌。③T4N2-3的患者。④胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为M1,不适于手术切除。部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。 4.Ⅳ期非小细胞肺癌的治疗。Ⅳ期肺癌在开始治疗前,建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测,根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略。Ⅳ期肺癌以全身治疗为主要手段,治疗目的为提高患者生活质量、延长生命。(1)孤立性转移Ⅳ期肺癌的治疗。①孤立性脑转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又为可切除的非小细胞肺癌,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按两个原发瘤各自的分期进行治疗。(2)Ⅳ期肺癌的全身治疗。①EGFR敏感突变的Ⅳ期非小细胞肺癌,推荐吉非替尼或厄洛替尼一线治疗。 ②对EGFR野生型或突变状况未知的Ⅳ期非小细胞肺癌,如果功能状态评分为PS=0~1,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类治疗的患者,可考虑非铂类两药联合化疗。③PS=2的晚期非小细胞肺癌患者应接受单药化疗,但没有证据支持对PS>2的患者使用细胞毒类药化疗。 ④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。 ⑤一线化疗失败的非小细胞肺癌,推荐多西紫杉醇、培美曲赛二线化疗,以及吉非替尼或厄洛替尼厄二线或三线口服治疗。 ⑥评分为PS>2的Ⅳ期非小细胞肺癌,可酌情仅采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。 (六)小细胞肺癌分期治疗模式。 1.I期SCLC。手术+辅助化疗(EP/EC 4-6周期)。2.II-III期SCLC:放、化疗联合。(1)可选择序贯或同步。(2)序贯治疗推荐2周期诱导化疗后同步化、放疗。(3)经过规范治疗达到疾病控制者,推荐行预防性脑照射(PCI)。3.IV期SCLC:化疗为主的综合治疗以期改善生活质量。 一线推荐EP/EC、IP、IC。规范治疗3个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展可选择初始治疗方案。六、诊疗流程和随访(一)肺癌诊疗流程。肺癌诊断与治疗的一般流程见附件8。 (二)随访。对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案,诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血液学检查、影像学检查、内镜检查等,旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。随访频率为治疗后2年内每3~6个月随访一次,2~5年内每6个月随访一次,5年后每年随访一次。附件:1. 2004年WHO肺癌组织学类型 2. Karnofsky评分(KPS,百分法)3. WHO实体瘤疗效评价标准4. RECIST疗效评价标准5. 急性放射性肺损伤RTOG分级标准6. Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS,5分法)7. 常用的NSCLC一线化疗方案8. 肺癌诊疗流程附件12004年WHO肺癌组织学类型鳞状细胞癌鳞状细胞癌,乳头状亚型鳞状细胞癌,透明细胞亚型鳞状细胞癌,小细胞亚型鳞状细胞癌,基底细胞亚型小细胞癌复合性小细胞癌腺癌腺癌,混合型腺泡状腺癌乳头状腺癌细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌,非黏液性细支气管肺泡癌。黏液性细支气管肺泡癌,黏液及非黏液混合性或不能确定伴黏液产生的实性腺癌胎儿性腺癌黏液性(胶样)腺癌黏液性囊腺癌印戒细胞癌透明细胞腺癌大细胞癌大细胞神经内分泌癌复合性大细胞神经内分泌癌基底细胞样癌淋巴上皮样癌透明细胞癌大细胞癌伴有横纹肌样表型腺鳞癌肉瘤样癌多形性癌梭形细胞癌巨细胞癌癌肉瘤肺母细胞瘤类癌典型类癌不典型类癌唾液腺肿瘤黏液表皮样癌腺样囊性癌上皮-肌上皮癌癌前病变 原位鳞状细胞癌 不典型腺瘤样增生 弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生附件2Karnofsky评分(KPS,百分法)1009080706050403020100健康状况正常,无主诉和明显客观症状和体征。能正常活动,有轻微症状和体征。勉强可进行正常活动,有一些症状或体征。生活可自理,但不能维持正常生活或工作。生活能大部分自理,但偶尔需要别人帮助,不能从事正常工作。生活大部分不能自理,经常治疗和护理。生活不能自理,需专科治疗和护理。生活完全失去自理能力,需要住院和积极的支持治疗。病情严重,必须接受支持治疗。垂危,病情急剧恶化,临近死亡。死亡。附件3WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR):肿瘤完全消失超过1个月。2.部分缓解(PR):肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%,其他病变无增大,持续超过1个月。3.病变稳定(SD):病变两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1个月。4.病变进展(PD):病变两径乘积增大超过25%。附件4RECIST疗效评价标准目标病灶的评价:完全缓解(CR):所有目标病灶消失。部分缓解(PR):目标病灶最长径之和与基线状态比较,至少减少30%。病变进展(PD):目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较,增加20%,或者出现一个或多个新病灶。病变稳定(SD):介于部分缓解和疾病进展之间。非目标病灶的评价:完全缓解(CR):所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定(IR/SD):存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展(PD):出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。最佳总疗效的评价:最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常,患者最好疗效的分类由病灶测量和确认组成。附件5急性放射性肺损伤RTOG分级标准0级:无变化。1级:轻度干咳或劳累时呼吸困难。2级:持续咳嗽需麻醉性止咳药/稍活动即呼吸困难,但休息时无呼吸困难。3级:重度咳嗽,对麻醉性止咳药无效,或休息时呼吸困难/临床或影像有急性放射性肺炎的证据/间断吸氧或可能需类固醇治疗。4级:严重呼吸功能不全/持续吸氧或辅助通气治疗。5级:致命性。附件6Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS,5分法)012345正常活动。症状轻,生活自理,能从事轻体力活动。能耐受肿瘤的症状,生活自理,但白天卧床时间不超过50%。肿瘤症状严重,白天卧床时间超过50%,但还能起床站立,部分生活自理。病重卧床不起。死亡。附件7常用的NSCLC一线化疗方案化疗方案剂量(mg/m2)用药时间时间及周期NP: 长春瑞滨25d1,d8顺铂80d1q21d×4TP:紫杉醇135-175d1顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4GP:吉西他滨1250d1,d8顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4DP: 多烯紫杉醇75d1顺铂75d1或卡铂AUC=5-6d1q21d×4附件8肺癌诊疗流程影像学检查肺癌相关标记物检测组织病理学检查门诊拟诊肺癌患者继续随访可切除性评估不可切除可切除排除诊断明确诊断与TNM分期多学科以放化疗为主的综合治疗以手术为主的综合治疗随访复发转移《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》编写专家组(按姓氏笔画排序)组长:支修益 吴一龙参加人员:马胜林 王天佑 王长利 王 洁 石远凯 卢 铀刘伦旭 刘德若 杨 跃 杜 祥 步 宏 周清华姜格宁 韩宝惠 程 刚 程 颖 焦顺昌
随着美国国立综合癌症网络(NCCN)2011版《非小细胞肺癌(NSCLC)临床实践指南》(简称《指南》)的发布,中国专家组也在今年4月召开的第4届NCCN亚洲学术会议上对《指南》(中国版)进行了讨论和修订,两者连同我国卫生部近日推出的肺癌规范化诊治指南(简称《规范》)成为目前国内肺癌诊治的指导指南。本文就英文版《指南》的更新内容及其与《指南》(中国版)和《规范》的异同作一简要介绍。' 《指南》(英文版)更新内容 肺癌预防 新版《指南》指出,约85%~90%的肺癌是由直接或间接吸烟引起,长期吸烟易导致第二原发癌、治疗并发症、药物相互作用、其他吸烟相关疾病、生活质量下降及生存期缩短。 因此,新版《指南》加强了戒烟的推荐力度,将“建议戒烟”修订为“戒烟劝告、辅导以及药物治疗”。 预测和预后分子标志物 继表皮生长因子受体(EGFR)、RNA核苷酸还原酶1(RRM1)、切除修复交叉互补组1 ( ERCC1)及KRAS后,EML4-ALK作为新的分子生物标志物越来越受到关注,新版《指南》也将其纳入。在美国人群中,EML4-ALK融合基因的发生率为2%~7%,而在中国约为16%。 携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药,而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者,且这两种基因突变相互排斥。因此,在上述高发人群中进行EML4-ALK突变的检测尤为重要。但新版《指南》并未推荐标准的EML4-ALK突变检测方法。 目前,crizotinib是针对EML4-ALK的靶向治疗新药,其是ALK和生长因子受体蛋白(MET)的TKI,crizotinib对EML4-ALK突变型晚期NSCLC患者的疾病控制率可达90%。该药目前尚处在临床试验阶段,其应用前景值得期待,EML4-ALK也有望成为继EGFR后另一种有明确疗效预测作用的分子标志物。 早期NSCLC治疗 对于早期NSCLC(Ⅰ、Ⅱ期),根治性手术±辅助化疗仍是标准的治疗模式,新版《指南》并未过多改动,主要更新点有以下两方面。. 根治性手术的淋巴结切除范围 根据ACOSOG Z0030研究的结果,早期NSCLC患者行纵隔淋巴结清扫术或系统性纵隔淋巴结采样术的预后相当,且前者并未增加合并症的发生率。最近的研究数据显示,若行纵隔淋巴结采样术,则须进行规范的系统性采样,即每站均须切除至少一个淋巴结。对于右侧肺癌,应对2R、4R、7、8、9组纵隔淋巴结进行切除;而对于左侧肺癌,则须切除4L、5、6、7、8、9组纵隔淋巴结。 ⅠB期高危人群的定义对于切缘阴性的ⅠB期患者,《新版》指南指出,具备分化差(包括神经内分泌癌)、血管受侵、楔形切除、肿瘤直径>4 cm、脏层胸膜受累及Nx这些高危因素者可选辅助化疗(2B类推荐)。 局部晚期NSCLC治疗 对于局部晚期NSCLC(Ⅲ期),多学科综合治疗是推荐的治疗模式。对于手术可切除患者,手术+辅助化疗、新辅助化疗或同步放化疗+手术是认同的治疗方式;对于手术不可切除患者,同步放化疗是首选治疗方法。《指南》认为同步放化疗是首选的新辅助手段,且新版《指南》推荐同步放化疗后进行巩固化疗(2A类推荐)。 由于N2阳性的患者具有明显的异质性,新版《指南》对这部分患者进行了较为详细的阐述。一般来说包括两大类:① 术前N2淋巴结评价为阴性,但术后证实为阳性者;②术前已病理证实N2阳性者。针对前者的治疗模式往往是根治性手术+辅助治疗,而后者则采用诱导放化疗联合化疗±手术的治疗策略。虽然对手术在N2期患者中的作用存在争议,但专家组认为,目前的研究并未充分考虑到N2阳性患者的异质性及可能的手术获益。新版《指南》对手术在N2人群中的作用进行了以下三方面的单独阐述。 1. 对于N2的评估,建议在初始治疗前进行影像学和病理学评估,尽可能采用纵隔镜进行病理学证实,支气管内超声引导针吸活检(EBUS)±超声(BUS)可作为分期的补充,但不能代替胸腔镜检查。如果明确为N2阳性,应进行多学科会诊决定治疗方案。 2. 术前新辅助放化疗或化疗均是新版《指南》推荐的治疗模式。专家组认为,患者接受新辅助放化疗+手术或新辅助化疗+手术+术后放疗后总生存期类似,虽然新辅助放化疗有效率高,但不良反应也较大。另外,新版《指南》指出,新辅助放化疗后中期评估的时间间隔不应>1周。4 3. 对于新辅助治疗的疗效评估,新版《指南》推荐再行纵隔镜检查,但考虑到难度较大,也可行相应淋巴结的EBUS±BUS检查。 虽然新版《指南》对N2期患者的诊治进行了上述推荐,但同时也指出,新版《指南》也指出,即使在美国,也仅有部分中心采用《指南》所推荐的诊治模式。90.5%的中心对仅有1个直径<3 cm的N2淋巴结转移者首选手术治疗,而仅有47.6%的中心对≥2个N2淋巴结转移者进行手术。虽然《指南》认为EBUS±BUS不能代替胸腔镜检查,但却有80%的中心采用EBUS±BUS进行纵隔分期。 总体而言,54.8%的中心选择新辅助治疗+手术模式;而仅有40.5%的中心在新辅助治疗后进行病理学评估。国内也存在类似的情况,因此,建立高级别循证医学证据及进一步规范各中心诊疗模式是亟待解决的问题。 晚期NSCLC治疗 由于EGFR突变在肺鳞癌中的发生率<3.6%,因此,《指南》专家组认为这不足以支持对鳞癌患者行常规的EGFR突变检测,其一线治疗仍选择以铂类为基础的两药联合方案±贝伐珠单抗或西妥昔单抗。 对于非鳞癌患者,新版《指南》则推荐进行常规的EGFR突变检测,阳性者接受厄洛替尼治疗。另外,基于BR.21研究的结果,对体能状况(PS)评分为3或4的EGFR突变者,推荐一线予以厄洛替尼或吉非替尼治疗。 新版《指南》对局部治疗的推荐更积极,推荐了2种孤立脑转移患者的局部治疗模式:①手术切除转移灶序贯全脑放疗(WBRT);②立体定向放射手术(SRS)。同时,将对孤立性肾上腺转移患者的局部干预由3类推荐改为2B类。但对是否能手术切除原发灶并未严格要求。 《指南》(中国版)解读 肺癌预防 中国版《指南》指出,在中国进行戒烟的辅导和药物治疗难度较大。 ⅠB期高危人群定义 中国版《指南》认为,切缘<1 cm应作为ⅠB期患者高危因素之一,但应指出,这些高危因素的获取并无充足的循证医学证据。 局部晚期NSCLC治疗中国版《指南》对同步放化疗后巩固化疗的推荐持谨慎态度。 晚期NSCLC治疗对于非鳞癌患者,鉴于吉非替尼对亚洲人群的获益,中国版《指南》也推荐其作为EGFR突变人群的一线治疗药物。国内专家认为,对孤立的无症状脑或肾上腺转移者进行局部干预的前提为肺原发灶是N0期且可切除。《规范》解读T 早期NSCLC治疗对右侧肺癌行纵隔淋巴结清扫时,建议对3A和3P组淋巴结同时进行清扫,左侧肺癌淋巴结清扫与新版《指南》类似。 局部晚期NSCLC治疗《规范》仅推荐术前新辅助化疗,而并未提出首选同步放化疗,因为其不良反应较大,且手术难度较高,国内实施率低。《规范》并未推荐同步放化疗后进行巩固化疗。 晚期NSCLC治疗由于中国人群中肺鳞癌的EGFR突变率尚不明确,因此,《规范》仍建议,对所有初治NSCLC患者进行EGFR突变检测。总体而言,新版《指南》、《指南》(中国版)及《规范》对原发肺癌的诊治原则基本一致。但应该看到,《指南》或《规范》指导下的临床实践并不统一,究其原因在于普及力度不够以及对于争议问题缺乏高级别的循证医学证据。可见,肺癌的规范化诊治依然任重而道远。